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对59例EGFR突变的晚期NSCLC患者的肿瘤活检标本进行了检测,这些患者以前在1G2GTKI上经历过PD。
在38例(63%)患者中检测到EGFRT790M。
1G2GTKI的中位TTP为10.3个月(范围为1.3-75.8个月),T790M?组和T790M+组分别为7.4月和13.6个月(HR,1.64;95%CI,0.95-2.83;P=0.07;补充图S5)。
在T790M+和T790M?组之间,之前接受治疗的情况没有差异,包括作为最后线治疗的EGFRTKI(65.8%vs.61.9%,P=0.76)、以前使用过化疗(76%vs.66%,P=0.75,Wilcoxon检验),或化疗暴露的持续时间(平均215天vs.175天,P=0.75)。
与以前的报告一致,显微镜下的组织学转化是罕见的,一例鳞状转化(A450)和另一例混合腺癌小细胞组织学(A092)在基线和耐药后都观察到了。
T790M+和T790M?疾病状态的基因组图谱
我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变(除EGFRT790M外)与38例晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列(WES数据)的患病率差异。
TP53SNV改变在TKI耐药人群(63%)中比治疗初期人群(45%)更为普遍。
此外,我们检测到与治疗初期肿瘤相比,治疗耐药肿瘤中TERT和编码于14q22的三个基因(PTGDR、SAV1和SOS2)的基因组扩增率总体较低。
接下来,通过比较T790M+和T790M?,我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制?抗TKI的样品。
5例(8%)患者出现MET改变,主要发生在T790M?患者队列。
在一名患者(A056)中,检测到导致MET外显子14跳跃(METex14)的剪接位点缺失,外显子14处的转录缺失通过RNAseq数据验证。
该患者还表现出染色体臂7p缺失(EGFR突变缺失)和12q扩增(包含MDM2和CDK4,通常用METex14扩增)。
同样,我们没有在另一名T790M?患者中检测到原发性外显子19缺失L858R突变(A058),表明失去激活EGFR突变是获得性耐药真正罕见的机制。
PIK3CA突变(n=10,17%)和HER2扩增(n=4,7%)是常见的,但基于T790M状态没有差异(分别为P=0.69和P=0.54),尽管耐药肿瘤中PIK3CA改变的频率(17%)总体上高于晚期治疗未经EGFR突变肿瘤的患者(5%,P=0.09)。
在PIK3CA突变中,值得注意的是,大多数是克隆的(n=57),并且由ClinVar注释为可能致病的(n=67)综上所述,这表明PI3K信号在介导TKI抵抗中的作用独立于T790M状态。
鉴于KEAP1和NFE2L2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。
然而,我们没有在队列中检测到任何NFE2L2突变,我们只在T790M+肿瘤(A449)中检测到一个KEAP1突变。
TP53改变是在大约一半的EGFR突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。
与T790M+患者相比,T790M?患者TP53基因突变显著丰富(86%vs.50%,P=0.01),其中大部分(n=3637,97%)为早期克隆事件(n=3637,97%),与T790M+患者相比差异有显著性(P=0.01)。
此外,MDM2和YEATS4扩增在T790M+患者中更为常见,且与TP53突变互斥(P=0.004)。
这两个基因位于同一染色体位置,负调控TP53。
正如我们和其他人以前报道的,已知的癌症驱动基因突变的数量越多,多变量分析的Ttp越短(HR,1.41;95%CI,1.09-1.81;P=0.008;补充图S8A)。
特别是,并发的RB1TP53改变(n=5)与T790M状态无关的TTP密切相关,与最近的一份报告一致。
拷贝数分析发现,WGD是常见的,与治疗初期EGFR突变肿瘤中观察到的比率(88%vs.89%)相当。
然而,在7名(12%)没有WGD的患者中,所有人都是T790M+(嵌入图像测试,P=0.04),并且有EGFR外显子19的缺失,这表明WGD的缺失预示着T790M+耐药疾病的出现。
在T790M+和T790M?肿瘤之间,基因组不稳定指数(Gii;中位数分别为52%和55%)没有差异,也没有发现TP53共突变与Gii增加相关。
T790M?患者的肿瘤突变负荷高于T790M+患者(TMB中位数为2.36vs.1.66个突变Mb,P=0.02,图1C;补充图1C、S9A),可能是由于T790M?队列中的吸烟者数量较多
接下来,我们检查了T790M?患者3q23(包含PIK3CB、MRAS和FOXL2等基因)和T790M+患者14q21(包含FOXA1和NKX2-1)与T790M状态揭示扩增相关的反复焦点扩增和缺失事件(补充图S10)。
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