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?促炎性自身DNA的另一个来源是线粒体基因组(mtDNA)暴露于细胞质。
线粒体DNA的释放已经被详细描述为发生凋亡的细胞,在那里它触发I型炎症。
众所周知RT诱导细胞凋亡,因此,促炎症线粒体DNA释放的肿瘤细胞很可能在启动抗肿瘤免疫期间发挥重要作用。
对小鼠的几项研究表明,cGAS对自身DNA和免疫激活的感知是通过摄取肿瘤线粒体DNA激活cpDC介导的。
此外,随着mtDNA释放到肿瘤细胞的细胞质中,腹股沟肿瘤消退增加。
总之,mtDNA可能是免疫原性DNA的另一个来源,在远隔效应开始时,在细胞质中被检测到。
?RT诱导的DNA损伤导致复制叉停滞和复制叉塌陷。
完整的DNA修复途径能够抵消这种作用,这种途径的损伤可能导致受损的基因组DNA向细胞质中的促炎症释放。
该模型的证据目前仅限于对肿瘤细胞系的研究。
例如,缺失DNA修复蛋白SAMHD1的HEK293T细胞中过度的复制叉停滞导致大量的胞质单链DNA,从而诱导I型免疫信号。
有人提出,在关键DNA修复因子RAD51和RPA被破坏后,核单链DNA的保留缺陷导致这些分子免疫刺激释放到细胞质中,但是DNA从细胞核运输到细胞质的机制尚未解释。
类似地,HEK293T细胞另一研究显示,RT诱导细胞溶质单链DNA和双链DNA依赖于受损的复制叉进展和RAD51依赖的forkrescue。
然而,鉴于cGAS不被ssDNA激活,参与检测细胞质受损自身ssDNA的PRR的身份仍有待确定。
此外,由于DNA修复受损,复制应力相关DNA断裂和折叠叉受损单链DNA泄漏的相关性仍有待研究。
事实上,在BRCA1突变细胞中,PARP抑制剂诱导的STAT1磷酸化仍然需要通过有丝分裂,这与RT刺激的免疫反应具有共性。
然而,在RT中,复制叉经常停止和崩溃,这些炎症分子的最终细胞质目的地很可能在RT的远隔效应的开始中发挥作用。
?最后,鉴于细胞质自身DNA的促炎症性质,这些分子的负调节因子被认为是远隔效应的看门人。
例如,细胞质核酸酶TREX1已被证明可降解细胞质DNA并抑制DNA损伤时的先天免疫诱导。
事实上,TREX1的过度表达损害了小鼠的cpDC激活和抗肿瘤CTL启动,最终消除了RTICI的远隔效应。
类似地,DNA损伤损伤后线粒体产生的细胞质DNA通过自噬被清除。
肿瘤细胞自噬的基因敲除导致小鼠的远隔反应显著增加,这表明自噬通过去除促炎性自身DNA起到另一种负调节作用。
因此,细胞质DNA的负调节因子也限制了远隔效应。
综上所述,微核、线粒体或基因组复制应激导致细胞质DNA积累的DNA损伤可能是腹股沟肿瘤缓解期间先天免疫反应的激活剂。
Fig2.DNA损伤时感知自身核苷酸会触发先天免疫
细胞质DNA可能在核DNA损伤时产生,复制中间产物在修复过程中被切割并释放到细胞质中。
细胞质DNA的其他来源包括线粒体DNA(mtDNA)和微核DNA的释放。
这些分子已被证明被cGAS识别,cGAS通过激活和磷酸化ER相关的STING促进cGAMP的产生和随后的下游信号传导。
这触发了一个涉及许多因素的磷酸化级联反应,包括TBK1和各种IKK家族蛋白。
DNA损伤导致RNA释放到细胞质中,这是转录调控解除的结果,尤其是包括SINE在内的重复元件,以及mtRNA的释放。
这些分子由RIG-I和MDA5感应,并通过与线粒体膜相关的MAV结合触发免疫信号。
激活后,MAV被TRIM25等因子多泛素化,并参与类似于激活的STING的磷酸化级联反应。
最终,这两者都导致IRF3和NF-κB的磷酸化和核移位,从而诱导先天性免疫效应基因的转录。
6.DNA损伤后产生的新抗原是远隔效应所必须的
?抗肿瘤免疫反应针对癌细胞中重排和过度表达的蛋白质,在此定义为肿瘤新抗原。
鉴于远隔效应构成了这种反应,新抗原的产生可能是其发生的关键一步。
放疗或化疗后的DNA损伤可能在这一过程中起关键作用。
广泛或错误的DNA损伤会导致基因组不稳定,导致重新排列的多肽序列的翻译。
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