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774 敌人的敌人就是朋友（第1页）

对59例EGFR突变的晚期NSCLC患者的肿瘤活检标本进行了检测，这些患者以前在1G2GTKI上经历过PD。

在38例（63%）患者中检测到EGFRT790M。

1G2GTKI的中位TTP为10.3个月（范围为1.3-75.8个月），T790M?组和T790M+组分别为7.4月和13.6个月（HR，1.64;95%CI，0.95-2.83;P=0.07;补充图S5）。

在T790M+和T790M?组之间，之前接受治疗的情况没有差异，包括作为最后线治疗的EGFRTKI（65.8%vs.61.9%，P=0.76）、以前使用过化疗（76%vs.66%，P=0.75，Wilcoxon检验），或化疗暴露的持续时间（平均215天vs.175天，P=0.75）。

与以前的报告一致，显微镜下的组织学转化是罕见的，一例鳞状转化（A450）和另一例混合腺癌小细胞组织学（A092）在基线和耐药后都观察到了。

T790M+和T790M?疾病状态的基因组图谱

我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变（除EGFRT790M外）与38例晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列（WES数据）的患病率差异。

TP53SNV改变在TKI耐药人群（63%）中比治疗初期人群（45%）更为普遍。

此外，我们检测到与治疗初期肿瘤相比，治疗耐药肿瘤中TERT和编码于14q22的三个基因（PTGDR、SAV1和SOS2）的基因组扩增率总体较低。

接下来，通过比较T790M+和T790M?，我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制?抗TKI的样品。

5例（8%）患者出现MET改变，主要发生在T790M?患者队列。

在一名患者（A056）中，检测到导致MET外显子14跳跃（METex14）的剪接位点缺失，外显子14处的转录缺失通过RNAseq数据验证。

该患者还表现出染色体臂7p缺失（EGFR突变缺失）和12q扩增（包含MDM2和CDK4，通常用METex14扩增）。

同样，我们没有在另一名T790M?患者中检测到原发性外显子19缺失L858R突变（A058），表明失去激活EGFR突变是获得性耐药真正罕见的机制。

PIK3CA突变（n=10，17%）和HER2扩增（n=4，7%）是常见的，但基于T790M状态没有差异（分别为P=0.69和P=0.54），尽管耐药肿瘤中PIK3CA改变的频率（17%）总体上高于晚期治疗未经EGFR突变肿瘤的患者（5%，P=0.09）。

在PIK3CA突变中，值得注意的是，大多数是克隆的（n=57），并且由ClinVar注释为可能致病的（n=67）综上所述，这表明PI3K信号在介导TKI抵抗中的作用独立于T790M状态。

鉴于KEAP1和NFE2L2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。

然而，我们没有在队列中检测到任何NFE2L2突变，我们只在T790M+肿瘤（A449）中检测到一个KEAP1突变。

TP53改变是在大约一半的EGFR突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。

与T790M+患者相比，T790M?患者TP53基因突变显著丰富（86%vs.50%，P=0.01），其中大部分（n=3637，97%）为早期克隆事件（n=3637，97%），与T790M+患者相比差异有显著性（P=0.01）。

此外，MDM2和YEATS4扩增在T790M+患者中更为常见，且与TP53突变互斥（P=0.004）。

这两个基因位于同一染色体位置，负调控TP53。

正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的Ttp越短（HR，1.41；95%CI，1.09-1.81；P=0.008；补充图S8A）。

特别是，并发的RB1TP53改变（n=5）与T790M状态无关的TTP密切相关，与最近的一份报告一致。

拷贝数分析发现，WGD是常见的，与治疗初期EGFR突变肿瘤中观察到的比率（88%vs.89%）相当。

然而，在7名（12%）没有WGD的患者中，所有人都是T790M+（嵌入图像测试，P=0.04），并且有EGFR外显子19的缺失，这表明WGD的缺失预示着T790M+耐药疾病的出现。

在T790M+和T790M?肿瘤之间，基因组不稳定指数（Gii；中位数分别为52%和55%）没有差异，也没有发现TP53共突变与Gii增加相关。

T790M?患者的肿瘤突变负荷高于T790M+患者（TMB中位数为2.36vs.1.66个突变Mb，P=0.02，图1C；补充图1C、S9A），可能是由于T790M?队列中的吸烟者数量较多

接下来，我们检查了T790M?患者3q23（包含PIK3CB、MRAS和FOXL2等基因）和T790M+患者14q21（包含FOXA1和NKX2-1）与T790M状态揭示扩增相关的反复焦点扩增和缺失事件（补充图S10）。