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3.3、铁死亡和RT诱导的其他细胞效应之间的串扰
从信号转导的角度来看,DNA损伤反应和铁死亡之间似乎存在着一种串扰。
IR诱导DNA损伤,从而激活ATM、p53或RB,它可能与RT诱导的铁死亡和其他类型的RCD有关,包括凋亡、坏死和自噬,统称为免疫原性细胞死亡(ICD)。
RT诱导的自噬可能通过噬铁蛋白、噬脂、噬钟和或伴侣介导的自噬来促进铁死亡。
因此,免疫系统和自噬可能参与了RT诱导的DNA损伤和铁细胞凋亡的交叉过程。
3.3、铁死亡和RT诱导的其他细胞效应之间的串扰
在分子水平上,ATM或p53介导的铁细胞凋亡和其他类型的RCD之间的串扰可能是由多个调节因子介导的。
除了调节p21介导的衰老,AMPK通过消除哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)介导的自噬抑制或促进beclin1介导的自噬至少部分参与了IR诱导的自噬。
四、铁死亡在RT介导的肿瘤抑制中的潜在治疗作用
RT中探讨铁死亡治疗相关性的落脚点包括:(1)铁死亡及其调节因子是否调节放射敏感性,(2)靶向铁死亡是否有助于放射增敏,(3)RT治疗中如何进一步结合免疫治疗来靶向铁死亡。
4.1、铁死亡介导的放射敏感性
一些研究发现,IR诱导SLC7A11和GPX4的表达,作为一种适应性反应,以保护细胞免受铁死亡,有助于抗辐射
4.1、铁死亡介导的放射敏感性
B:SLC7A11(或GPX4)的缺失或抑制能够通过促进RT诱导的铁死亡而实现显著的辐射敏感;
C:ACSL4的失活抑制了PUFA-PLs的生物合成,从而抑制了RT诱导的铁死亡并引起了辐射抗性;
D:ACSL3的消融减少了MUFA-PLs的生物合成,导致了IR诱导的铁死亡的增强和癌细胞的辐射敏感性。
A:ROS参与POR介导的脂质过氧化和铁死亡,缺氧诱导的ROS和HIF激活似乎促进铁死亡。
铁死亡在RT介导的肿瘤抑制中发挥着重要作用,因此诱导RT耐药肿瘤的铁死亡是一种很有前景的放射增敏策略。
4.2、放疗联合FINs使肿瘤对放射增敏
铁死亡抑制剂治疗证实了SAS介导的放射增敏确实是由铁死亡诱导介导的;
I类FINs联合RT在体内表现出良好的耐受性。
总的来说,使用靶向SLC7A11的化合物促进RT诱导的铁死亡可能是一种很有前途的体内放射增敏策略。
抑制GSH合成或靶向GPX4可能为放射增敏提供一种替代方法。
最近的研究还表明,RSL3、ML162和FIN56在体外具有强大的放射增敏效应,然而,由于其药代动力学欠佳,这些药物不适合在体内治疗。
4.2、铁死亡与RT联合免疫治疗的相关性
活化的CD8+T细胞在免疫治疗过程中分泌IFNγ,IFNγ会下调SLC7A11(及其调控伙伴SLC3A2)的表达,进而抑制癌细胞对胱氨酸的摄取,从而增强脂质过氧化和铁死亡。
免疫检查点抑制剂(ICIs)联合酶增强的肿瘤铁死亡和T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
肝转移对实体恶性肿瘤患者免疫检查点抑制剂有效性的影响已经成为最近几项临床和转化研究的焦点。
我们回顾了描述肝脏免疫功能的文献,特别是这些研究中的机制观察。
最初的临床观察显示,派姆单抗对黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)肝转移患者的疗效要差得多。
随后,其他临床研究扩展并报道了在许多癌症中程序性死亡-1(PD-1)和程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂的类似发现。
两项最近在动物模型中的转化研究已经解剖了这种系统免疫抑制的机制。
在这两项研究中,双位点MC38模型中肝转移产生的cd11b+抑制性巨噬细胞似乎以FasL依赖的方式删除CD8+T细胞。
此外,还观察到调节性t细胞(Treg)的激活,并参与了远端免疫抑制。
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