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778 紧跟时事（第2页）

此外，基因间不稳定性的增加可能导致转录物的过度表达，事实上，异常丰富的蛋白质是肿瘤新抗原的已知来源。

?DNA修复通过两条主要途径进行。

在细胞周期的G2M期，互补姐妹染色单体用于准确复制序列信息和修复无错误同源重组（HR）中的断裂。

另一方面，在G1期缺乏同源模板序列的情况下，DNA断裂主要通过非同源末端连接（NHEJ）进行修复。

然而，细胞中存在许多其他的DDR途径，如选择性末端连接（Alt-EJ）；当HR和NHEJ被淹没或失活时，可使用这些功能。

关键的是，这种替代性DDR途径通常具有内在致突变性，这被认为是基因序列变化的一个来源。

事实上，新抗原经常由于肽序列的改变而出现，典型DDR途径的失活突变与肿瘤新抗原的增加相关。

我们认为，DNA损伤会产生新抗原，当免疫细胞在克隆选择的人群中复发时，这些新抗原会成为免疫细胞的攻击点，从而出现远隔效应。

?特异性抗癌免疫反应性由识别肿瘤新抗原的CTL上的T细胞受体介导。

为了开发肿瘤疫苗，已经对新抗原的特性进行了详细的研究，并且新抗原可能通过多种途径产生，所有这些途径都依赖于DNA损伤驱动的核苷酸序列变化（图3）。

一类新抗原是由损伤诱导的重排驱动的，导致异常的启动子易位和蛋白质的非典型高表达。

这是由DSB和异常的、Polθ介导的AltEJ在易位位点发生的。

例如，在50%以上的前列腺癌中，转录因子ETS通过与TMPRSS2启动子序列融合而在高水平上异常表达。

在前列腺癌的早期阶段，肿瘤细胞裂解后，抗肿瘤CTL针对ETS新抗原启动，随后在大多数疾病的发展过程中，ETS的直接作用和Treg的募集抑制了新抗原。

类似地，转移性黑色素瘤通过易位非典型地表达高水平的昼夜节律基因BMAL1，这再次与肿瘤中大部分耗尽的CTL浸润相关。

类似地，基因间DSB和随后的修复产生了融合癌基因，如BCR-ABL或ETV6-RUNX1，它们是在多种癌症中发现的有文献证明的驱动因素和新抗原。

鉴于RT过程中大量的DNA损伤可能促进Alt-EJ的修复，我们提出类似于上述例子的染色体重排可能远隔外肿瘤缓解期间产生免疫靶新抗原。

?新抗原的另一个常见来源是导致肽序列改变的基因突变。

这包括导致肿瘤特异性氨基酸变化的错义突变。

与这种序列变化相对应的肽在癌症中被识别，并且已经记录了针对这种突变蛋白质的CTL介导的抗肿瘤免疫反应。

错义突变与远隔抗肿瘤免疫反应有关。

例如，过继转移b-Raf中一个点突变的特异性CTL导致远隔效应削弱。

在其他情况下，突变蛋白也过度表达，可能有助于增强其免疫原性。

?错义突变不是导致新抗原肽的唯一遗传变化。

例如，错配修复（MMR）缺陷与对ICI的强烈反应密切相关，并且PD-1拮抗剂被批准用于微卫星不稳定的癌症，而与来源组织无关。

这是对癌症治疗的首次“肿瘤不可知论”

认同，在这类患者中，移码突变可以预测反应，表明这种形式的基因组不稳定性在产生新抗原方面特别活跃。

有趣的是，最近的研究表明，在MMR缺乏的情况下，以关键MMR蛋白MHL1的缺失为模型的抗肿瘤免疫可能涉及DSB的过度末端切除和异常DNA修复中间产物，这些中间产物会错分为微核，并通过如上所述的CGASTING进行检测。

然而，考虑到其他MMR因素，包括MHS2和MHS6，也可以预测患者ICI治疗后的抗肿瘤免疫反应，高突变负荷仍然是这种现象的主要促成因素更为合理。

对各种癌症类型的系统分析表明，小的INDEL也会产生很大比例的新抗原。

事实上，MMR缺陷癌症的移码突变与新抗原的产生有关。

无论如何，在RT诱导的远隔效应缓解期间，这些序列变化的根本原因是DNA损伤。

NHEJ和AltEJ的维修经常产生小的INDEL。

?因此，通过修复大量RT诱导的损伤而产生的改变的肽序列是远隔发生期间新抗原的另一个来源。

这种免疫原性表位很可能补充通过替代方法产生的新抗原，这些新抗原在很大程度上独立于受损的DNA及其随后的修复。

这包括由于选择性剪接而改变的肽序列，我们引导感兴趣的读者阅读最近关于这个主题的详尽综述。

Fig3.DNA损伤产生新抗原的机制。