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调节细胞死亡(RCD),如细胞凋亡,是公认的肿瘤发生的障碍。
因此,在肿瘤进癌细胞逐渐进化出对RCDs的耐药性。
铁死亡是一种新近发现的由铁依赖的脂质过氧化驱动的RCD,它在形态和机制上不同于其他RCD,如凋亡、自噬和坏死。
在形态学上,铁死亡既不具有典型的凋亡特征,如染色质凝结和凋亡小体形成,也不具有自噬的关键特征——自噬小体的形成;相反,铁死亡细胞线粒体萎缩,线粒体膜密度增加,线粒体嵴减少。
机制上,细胞膜中含有多不饱和脂肪酸的磷脂(PUFAPLs)在富含铁和活性氧(ROS)的条件下容易发生过氧化。
这种脂质过氧化物在细胞膜上的毒性积聚最终破坏细胞膜的完整性,导致铁死亡。
细胞进化出多种铁死亡防御系统,包括谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)依赖性和非依赖性系统,以解毒脂质过氧化物,从而阻止它们积累到致命水平,维持细胞存活。
通过遗传或药理学途径使这种防御系统失活会引起铁死亡。
铁死亡不仅与多种病理条件和疾病有关,而且已被确定为癌症发展的天然屏障。
一些肿瘤抑制因子的失活,如p53(p53)和BRCA1相关蛋白1(BAP1),通过抑制肿瘤铁死亡部分促进肿瘤的发展。
同样,铁死亡在肿瘤治疗中十分重要。
放疗引起细胞水的辐射分解,刺激氧化酶产生高活性的羟基和其他活性氧,包括过氧根和H2O2,这些活性氧随后可以以剂量依赖性的方式攻击核酸、脂质和蛋白质。
这些直接和间接的作用共同触发了癌细胞中的不良细胞事件,包括细胞周期阻滞、细胞衰老和细胞凋亡等RCDs。
其他形式的RCD在RT中的潜在作用和机制仍有待进一步研究。
一、电离辐射(IR)诱导的信号转导和细胞效应
一旦IR引起DNA损伤,会引发DNA损伤反应(DDR),即共济失调毛细血管突变(ATM)、共济失调毛细管扩张和Rad3相关(ATR)丝氨酸苏氨酸激酶迅速发现这些损害和引起复杂的信号级联,激活下游检查点激酶12(CHEK12),然后发生p53磷酸化等,来阻止细胞周期,这样DNA的损伤就可以被DNA修复机制纠正。
这些细胞的最终命运至少在一定程度上是由IR诱导的DNA损伤的严重程度决定的:如果损伤可以完全修复,细胞存活并重新进入细胞周期;相比之下,不可挽回的或基因组中DNA修复不当会引发衰老细胞周期阻滞(一个永久的状态)、细胞凋亡或其他形式的RCD,常常与辐射剂量,线性能量转移(LET),细胞类型,和关键细胞因子(包括p53)有关。
P53的作用:被RT稳定和激活,然后作为转录因子调控多种基因的转录,如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1Ap21)、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)、早幼粒细胞白血病蛋白(PML)等。
其功能是永久阻止细胞周期,从而促进衰老。
衰老是大多数受辐射正常细胞的末端,也是癌症发展的屏障。
p53在癌细胞中经常发生突变,其他衰老检查点,如p16与视网膜母细胞瘤(RB)通过IR消除癌细胞这一通路有关。
有研究表明,IR对p53的激活作用越强、时间越长,细胞越容易发生凋亡而不是衰老。
途径:p53激活会上调凋亡调节因子(PUMA)、BCL2相关X蛋白(BAX)和NOXA等基因的表达,导致线粒体外膜通透性(MOMP)不可逆损伤,释放细胞色素C并激活细胞凋亡蛋白酶937通路,从而诱导内在凋亡;或者,p53诱导死亡受体FAS(CD95)、死亡受体5(DR5)和FAS配体,最终激活细胞凋亡蛋白酶8及其下游效应物,触发外部细胞凋亡。
lATM、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、去乙酰化酶1(SIRT-1)和线粒体ROS等多种因素参与IR诱导自噬,而自噬在IR介导的细胞效应中可发挥促生存或促细胞死亡功能,这取决于不同的环境。
因此,自噬在放射增敏中的确切作用仍有争议。
坏死是一种细胞凋亡蛋白酶依赖的RCD,由磷酸化依赖的混合谱系激酶样伪激酶(MLKL)激活触发,该激活由受体相互作用的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶13(RIPK13)复合物介导。
最近的研究表明,IR可以诱导某些癌细胞的坏死,虽然坏死似乎不是IR反应的主要RCD。
坏死更常与放疗的副作用相关。
尽管有丝分裂突变(一种异常有丝分裂诱导细胞死亡的机制)是RT的一种常见的细胞效应,但并不严格认为是RCD。
有丝分裂牵涉中的细胞几乎无法复制,绝大多数细胞最终死亡,只有一小部分恢复增殖
二、铁死亡的途径和诱导因子
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